慢性B型肝炎

Date: 26 Feb posted by 許耀峻醫師常見消化疾病

前言

肝病長久以來被視為台灣的國病,每年約一萬名國人死於肝癌或肝硬化併發症,造成這些末期肝病的主要病因是慢性病毒性肝炎,特別是B型肝炎。雖然自1984年後,政府開始推動全面新生兒疫苗接種政策,有效降低了新生代的感率,但是在30歲以上的成年人,全國仍然有15%的帶原率,估計仍有約240萬慢性感染者,依然是當前台灣最重要的慢性肝病。

B肝病毒簡介

B型肝炎病毒(Hepatitis B virus) 屬於肝去氧核糖核酸病毒科(hepadnaviridae),具有強烈的感染肝細胞傾向(hepatotrophic),只以靈長類為宿主。病毒顆粒具有雙外殼(double-shelled),直徑為40至42奈米。結構上最外層是脂蛋白包膜(glycoprotein envelop),是表面抗原的來源;外套膜內是病毒核殼 (nucleocapsid),構成核心抗原,在核殼內包含病毒基因組以及聚合脢 (polymerase)。病毒基因是3.2 kilo base寬鬆圓形的不完全雙鏈DNA (圖一)。病毒侵入肝細胞後,病毒核心會從細胞質進入細胞核,在細胞核內病毒的不完全雙股DNA將被轉換成為一個共價閉合環狀(Covalently Closed Circular)的形式,作為轉錄的模板。

慢性B型肝炎臨床病程

B型肝炎病毒感染人體後,是否造成長期慢性肝炎,一個很重要的因素是病人被感染時的年紀及免疫狀態。原則上,病毒若感染到免疫健全的成年人,通常引起急性肝炎,雖然症狀可能很劇烈,甚至有1%的機會導致猛爆性肝炎肝衰竭,不過若能痊癒,往往產生免疫力;相反地,若患者是在嬰幼兒時期或免疫機能不全的狀態下得到感染,急性感染期的症狀較不明顯,但很容易變成慢性感染者,甚至終生帶原。西元1984以前,新生兒尚未全面接種B肝疫苗,B型肝炎在台灣的主要傳染途徑是垂直傳染,也就是罹患B型肝炎的媽媽在生產過程中傳染給小孩,病毒感染新生兒後,90%以上成為慢性肝炎,這也是台灣B肝高盛行率的原因。經由垂直傳染得到的慢性B型肝炎自然病程,一般可分為四期: 免疫耐受期(immune tolerance phase),免疫廓清期(immune clearance phase),殘存期或稱不活動期(residual or inactive phase),再活化期(reactivation phase),分述如下:

免疫耐受期(immune tolerance phase)

嬰幼兒被感染後,免疫機制尚不健全故容忍病毒存在,不會對被感染的細胞發動攻擊,因此病毒大量複製,血中病毒濃度極高,往往每毫升超過107國際單位,代表病毒活性的e抗原持續存在,這時病人雖具高度傳染性可是肝臟幾乎沒有發炎的跡象。

免疫廓清期(immune clearance phase)

患者自兒童進入青年後,隨著免疫機能的成熟,免疫系統試圖清除病毒,將攻擊被感染的肝細胞,因此會引起肝組織發炎,血中病毒量忽高忽低,反應病毒複製與宿主免疫作用的拉鋸,此時肝功能指數(AST, ALT)常異常上升,導致臨床上的急性發作(acute exacerbation)。由於肝臟頻繁或持續發炎很容易導致纖維化或癌化,這段時期應越短越好,是使用抗病毒治療的時機。

殘存期或稱不活動期(residual or inactive phase)

上述免疫廓清作用通常不足以完全消除感染,但的確可以減少受感染細胞的數目,因此降低血中病毒量,幅度甚至超過10的5次方。此時重要的里程碑是e抗原抗體血清轉換(e抗原消失,e抗體出現),代表宿主免疫機制已大幅控制病毒的感染狀況。不過,必須要注意的是,以往的觀念以為進入不活動期後,病毒將不再複製,其實是不正確的。隨著分子技術的進步,我們現在知道不活動期的B肝患者,70 %至85%血中可偵測出病毒DNA,只是量通常不高,多在每毫升103國際單位以下。

再活化期(reactivation phase)

即使患者已達到e抗原抗體血清轉換,進入不活動期,仍然可能因為病毒突變或免疫機能下降,造成病毒的再活化。此時,大部分的患者e抗原仍維持陰性,不過血中病毒量會再上升,肝臟組織將再度持續或反覆發炎,因此也是可以考慮抗病毒治療的時機。

病程進展的決定因子

雖然B型肝炎是末期肝病的主要致病因子,但並非所有患者都將罹患肝硬化或肝癌,因此國內外許多研究試著釐清哪些因素會決定病程的進展。充分的文獻顯示宿主因素如男性,年紀,肝硬化,糖尿病,肝臟反覆或持續發炎,病毒因素如e抗原陽性,高病毒血中濃度,病毒基因型C型,病毒核心啟動區突變,及環境因素如酗酒,黃麴毒素,合併感染C型或D型肝炎等等,都會影響患者從慢性肝炎進展到肝硬化,肝衰竭或罹患肝癌的機會。國內中研院陳建仁院士領導的REVEAL-HBV研究發現,病毒血中濃度越高,將來得到肝硬化,肝癌或死於肝病的機會變越高,該團隊整理了相關疾病進展的決定因子後,提出了風險計分模型(如表),可以用五項臨床指標: 年紀,性別,肝指數(ALT),e抗原,血中病毒量來準確預測患者未來3年, 5年, 以及10年內得到肝癌的機率。

危險因子    

計分    

  性別     0~2分    
  年紀     0~6分    
  肝功能指數(ALT)         0~2分    
  E抗原(HBeAg)     0~2分    
  B肝病毒量     0~5分    

抗病毒治療

過去二十年來,慢性B型肝炎的抗病毒藥物有長足進步,目前藥物包括皮下注射干擾素和口服核苷(酸)類似物兩大類。兩者都被證明可有效降低病毒血症,減少肝組織壞死,改善臨床結果,但各有優缺點(表二),分述如後:

干擾素

作用機制主要是調節人體免疫機能,增強免疫系統清除被感染細胞的能力。干擾素用於治療慢性B型肝炎已超過三十年,與口服抗病毒藥物相比較,有療程短,血清反應率高,和停藥後較能持續療效等優點,但是因為副作用多,以及存在誘發肝炎急性發作的可能性,使用上有較多限制。傳統干擾素需要每星期做三次注射,使用上很不方便,不過長效型干擾素問世以後,患者每周僅須注射一次,因此方便多了。由於干擾素副作用多又昂貴,況且不是每一位病人接受干擾素治療都有效,因此預測療效顯得相當重要。一般而言,治療前肝指數較高以及血中病毒量較低的患者,對干擾素反應比較好,近幾年研究發現,療程中表面抗原血中濃度的變化可預測干擾素的治療效果。

核苷(酸)類似物

作用機制是抑制病毒聚合脢,可大幅減少病毒複製,達到降低病毒量的效果。雖然口服藥物比干擾素晚了快二十年才被發展出來,但是因為口服劑型的方便性和鮮少副作用的安全性讓它超過干擾素,更廣泛地應用在慢性B型肝炎的治療。已有許多研究證實口服藥物可以有效降低病毒量,改善肝功能異常,減輕肝臟發炎,乃至於降低肝衰竭,肝癌發生和死亡率。第一代口服抗病毒藥物的最大問題是抗藥性,一旦產生抗藥性,病毒複製將不再受到抑制,大大減弱治療的效果。不過口服抗病毒藥物的療程不固定,往往需要長期治療,甚至需終生使用。近幾年來陸續有新一代口服藥物如貝樂克和惠立妥上市,大幅改善抗藥性的問題,對於需長期服藥的患者,實是一大福音。

全民健保B肝治療試辦計畫

全民健康保險自2003年10月1日起,開始給付慢性B型肝炎抗病毒藥物,歷年來依照國際治療準則及臨床文獻資料,逐步增加修訂給付範圍,肝臟切片報告不再是給付的必要,大大提升患者接受治療的意願。一般非肝硬化的患者藥物治療給付最長為36個月,肝硬化患者則可長期使用。

干擾素

口服藥物

機制

免疫調節為主 抑制病毒複製

途徑

皮下注射 口服

療程

  固定(半年或一年)   長期,甚至終生

肝臟機能

肝機能不可太差 代償不全者亦可

抗藥性

  會(藥物間有差異)  

副作用

很少

結語

自從布倫伯教授(Blumberg; July 28, 1925 ~ April 5, 2011)於1965發現“澳洲抗原”以來,人類對B型肝炎的瞭解與日俱增,透過新生兒疫苗接種政策以及有效的抗病毒治療,我們可以樂觀預期慢性B型肝炎未來對國人健康的危害將日益減少;然而,對患者而言,病情能否改善的先決條件是瞭解並積極面對自己的病況,尋求專科醫師諮詢並定期追蹤,才能戰勝這個台灣國病。

參考文獻: 1. 宋瑞樓等編著 (2006)。<肝炎、肝硬化與肝癌>。台北: 橘井文化
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