慢性C型肝炎

Date: 26 Feb posted by 許耀峻醫師常見消化疾病

前言

慢性C型肝炎是國人肝硬化和肝癌的重要病因,全國約30~60萬患者,盛行率約2-4%。雖然就台灣整體而言,C型肝炎不及B型肝炎常見,然而區域分布差異很大,在西南沿海縣市,特別是雲嘉南地區,盛行率特別高,甚至有全村90%都曾感染過C型肝炎的“C肝村”現象。因此,C型肝炎對南部地區民眾的健康危害,絕對不容忽視。

B肝病毒簡介

C型肝炎病毒屬於黃病毒科(flaviviridae),是具有包膜的單股RNA 病毒,大小約55~65奈米,於1989經分子方法被選殖(molecular cloning)成功,大約具9600核苷酸,編碼約3000個氨基酸。基因組在細胞內會先轉譯成多蛋白前驅物,再經由蛋白酶切割成特有的病毒蛋白(圖一),包括3個結構蛋白 (C,E1,E2),7個非結構蛋白 (P7,NS2,NS3,NS4,NS5)。C肝病毒只會感染人類和相近的靈長類如黑猩猩,病毒結合到細胞表面的接受體後,病毒顆粒經由內吞作用進入細胞。病毒的特定分子會在細胞質內被辨識出來(稱為病原相關分子模式,pathogen-associated molecular pattern),進而誘導干擾素的產生和促進發炎細胞的活化,導致後續的發炎反應與臨床疾病。

C型肝炎病毒感染後的病程

急性感染

C 型肝炎病毒感染人體後,潛伏期從2週到3個月不等,平均6~8週。急性感染的臨床表現經常只是輕微不具特異性的症狀如倦怠,乏力或肌肉痠痛,甚至沒有任何臨床症狀,因此患者常不自覺已得到C型肝炎病毒感染。雖然急性C肝病毒感染往往在實驗室檢查上導致肝功能指數上升,但極少嚴重到演變為猛爆性肝炎。被感染約四週後會產生抗體(Anti-HCV),這是被感染的指標,將持續存在。然而Anti-HCV不具免疫保護力,也不能代表體內有無病毒,即使病毒自發性或經過藥物治療後被清除,抗體仍將呈現陽性。急性感染後,約15~25%的病人經由免疫作用會廓清體內的病毒,肝發炎的狀態會逐漸消失。最近的研究顯示,患者的介白素28B基因多型性(IL28B genetic polymorphism)是感染後能否自發清除病毒的重要決定因素。

慢性感染

大部分的患者(75~85%)在感染C肝病毒後,會轉變為慢性肝炎,定義是感染後(通常臨床上從發病後計算) 6個月體內仍有病毒。慢性感染的自然病史多變,事實上也常合併肝外併發症,但大部分的患者因沒有明顯症狀,所以常常會忽略病情,甚至不覺得有接受治療及追蹤的必要。雖然症狀不顯著且不具特異性,但是肝臟長期處於慢性發炎狀態,會引發肝組織纖維化,約20~30%的患者在20~25年期間終於進展至肝硬化(圖二),一旦肝硬化或重度纖維化,肝細胞極容易惡性轉變,臨床上容易發展成肝癌。男性、感染年齡在40歲以上,酗酒,合併B型肝炎病毒或愛滋病毒感染,糖尿病,肥胖等因素會加速疾病惡化的速度,有上述特徵的患者較易進展至末期肝病。

與C肝相關的肝外併發症

C型肝炎病毒感染不只會造成慢性肝病,還會合併多樣的肝外併發症(extrahepatic complications),約40-70%的慢性C型肝炎患者病程發展中會發生至一項肝外病徵(圖三)。在淋巴系統方面的異常,以混合性冷凝球蛋白血症 (Mixed cryoglobulinaemia)最為人熟知,約50%的C肝感染者有冷凝球蛋白,這是一種在37℃下會凝集沉澱的免疫球蛋白,沉積形成的免疫複合體堆積在中小型血管,引起的臨床疾病包括血管炎、膜性增殖性腎絲球腎炎和周邊神經病變,此外C型肝炎也會引起淋巴球增殖,增加淋巴癌的風險。此外,C型肝炎會造成胰島素抗性,臨床上可導致糖尿病。C型肝炎病毒感染會誘發自體免疫抗體(autoimmune antibody)產生,增加自體免疾病的機會,其他包括皮膚問題如遲發性紫質皮膚炎 (porphyria cutaneatarda),內分泌異常如甲狀腺功能障礙等等,都是C型肝炎患者可能出現的併發症。

抗病毒治療

C型肝炎的抗病毒治療近年來突飛猛進,1990年代使用傳統干擾素的治療成功率還不到10%,現今長效性干擾素加上雷巴威林(ribavirin)的合併療法成功率在七成以上,2010年後,歐美更進入所謂的直接抗病毒藥物(direct acting antiviral agent, DAA)年代,甚至未來一兩年內,會演進到不須干擾素(interferon-free)的療法。不過,由於IL-28B基因型的差異,長效性干擾素與雷巴威林在亞洲的療效顯著優於西方國家,所以此合併療法在大部分的亞洲國家,包括台灣,仍是第一線的標準治療。

反應指引療程(Response-guided therapy)

長效性干擾素為皮下注射,每週施打一次,雷巴威林為口服藥物,每天劑量800~1200毫克,早晚服用,合併療法的療程一般需24~48週,決定療效的因素包括人種,IL-28B基因多型性,年紀,胰島素抗性,病毒基因型,血中病毒濃度等。因為病毒基因型的影響極大,因此會先區別是第一型或非第一型(台灣50~60%感染為Ib,約30%為IIa型),第一型通常較難治療。臨床治療實務上,主要根據療程中療效反應(on-therapy virological response)來決定療程長短(圖四),治療一個月後若血中已測不到病毒,稱之為快速病毒反應(rapid virological response, RVR),治療三個月後的血中病毒濃度稱為早期病毒反應 (early virological response, EVR)。若病毒基因型為第一型,標準療程應為48週,若達到快速病毒學反應且治療前血中病毒量低於每毫升80萬國際單位者,療程可縮短至24週。對於基因型為第二型,標準治療為24週,但達成快速病毒學反應者,可考慮縮短至16週。不管病毒是哪一種基因型,若患者無法在第三個月至少達成部分早期病毒反應(定義為病毒下降到治療前的百分之一以下),療程48週甚至96週後都不會有效果,應中止治療,以免造成病患無謂的痛苦,也避免浪費醫療資療。全民健保自2003年10月起將C肝抗病毒治療納入給付範圍,也採用依據療效反應的精神來制訂療程。

C型肝炎抗病毒治療指引

結語

雖然迄今沒有疫苗可預防C型肝炎,但是經由對傳染途徑的瞭解(血液與體液),應不至於再發生大規模社區傳染的情形。對於已感染者,應積極諮詢專科醫師,考慮是否使用抗病毒治療將病毒自體內清除,至於因為相關禁忌症而無法接受干擾素治療者,期待即將問世的新藥能夠安全有效地解決藥物副作用這個令人頭痛的問題。

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